肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，其主要病因之一为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。即使核苷（酸）类似物（NAs）等抗病毒治疗能够有效抑制HBV的复制并降低HCC的风险，部分患者在长期治疗后仍可能发展为HCC，因而开发新的预防策略显得格外重要。近年来，代谢物作为信号分子的作用逐渐受到重视，多个研究表明代谢物能调节细胞的生物行为，这包括肿瘤的发生与发展。

长链酰基肉碱（LCACs）是参与脂肪酸β-氧化过程的一类重要代谢物，但其在HCC发展中的具体作用尚未明确。2025年1月10日，南方医科大学南方医院的孙剑/侯金林团队与中科院生物物理研究所的卜鹏程团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志上发表了一篇题为：“Long-chain acylcarnitine deficiency promotes hepatocarcinogenesis”的研究论文。他们通过大规模的前瞻性队列研究揭示了基线血浆中长链酰基肉碱（LCACs）水平与HCC风险之间的关系，发现LCACs的缺乏是慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受抗病毒治疗后发展HCC的一个驱动因素，为这些患者的不良预后提供了新的治疗靶点。

研究材料

研究材料包括经过NAs治疗且完全实现病毒抑制（HBVDNA<20IU/mL）的CHB患者的血浆样本（包括发展为HCC的患者和非HCC患者各76名，共152例），以及HCC细胞系和小鼠异种移植模型及原位肝细胞癌模型。

技术路线

该研究的技术路线包括以下步骤：
步骤1：使用患者的基线血浆培养肝癌细胞模型并进行RNA测序。
步骤2：通过非靶代谢组学揭示两组患者基线血浆的代谢轮廓差异。
步骤3：在体外和体内实验中探讨LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果。
步骤4：利用代谢流技术解析LCACs抗肿瘤的代谢途径。
步骤5：研究LCACs通过调节H3组蛋白的乙酰化来抑制肝癌的机制。

研究结果

基线血浆对HCC细胞增殖的影响

在南方医科大学南方医院招募的3368名CHB患者中，经过长达435个月的随访，最终有98名患者发展为HCC。在排除了一些不符合条件的患者后，76名HCC患者与76名非HCC患者被纳入本研究。研究发现，HCC患者的基线血浆显著促进了HCC细胞的增殖和克隆形成能力，并且基因集富集分析（GSEA）显示这些患者的血浆诱导了与细胞周期进展相关的基因的表达。

LCACs与肝细胞癌风险的负相关性

通过非靶向代谢组学技术，研究团队分析了两组患者的血浆样本，结果显示多种长链酰基肉碱在HCC患者中显著下调，LCACs水平与肝硬化和总胆红素呈正相关，而与白蛋白呈负相关。Kaplan-Meier生存分析结果显示，LCACs水平与HCC风险存在负相关关系。

LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果

为了探讨LCACs的抗肿瘤作用，团队对不同HCC细胞系进行了实验，发现在生理浓度下的LCACs能够显著抑制肝癌细胞的增殖，并在体内动物模型中同样显著抑制肿瘤生长。

LCACs抗肿瘤作用的代谢途径依赖性

研究进一步探讨了LCACs的抗肿瘤效应是否依赖于其被细胞摄取和代谢的过程，结果表明，LCAC-16:0被细胞摄取后转化为乙酰-CoA，从而发挥其抗增殖效应。

LCACs通过调节组蛋白H3的乙酰化机制抑制HCC

作者发现，LCAC-16:0能够显著增加HCC细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，尤其是H3K14位点的乙酰化水平，而这一变化也在肿瘤组织中得到了验证。进一步研究表明，LCACs通过激活KLF6/p21通路抑制HCC细胞的增殖。

总结

本研究揭示了长链酰基肉碱在CHB患者中抑制HCC发展的潜在机制。研究结果表明，LCACs在HCC患者的基线血浆中含量较低，并且其水平与HCC风险呈负相关。在体外和体内实验中，LCACs展现了抗肿瘤活性，为HCC的预防与治疗提供了理论依据。作为一种天然代谢物，LCACs具有重要的临床应用前景。

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